隨著君實的特瑞普利單抗開啟出海之旅，四大國產PD-1下一“戰場”逐漸擴大至海外，相繼挺進醫保目錄的四款PD-1在海外實力到底如何？誰會有更大的發展？
01 特瑞普利單抗出海
終于，本土最后一款PD-1也公布了出海路徑！
2月1日，君實生物宣布與Coherus BioSciences已就其自主研發的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗注射液在美國和加拿大的開發和商業化達成合作。
根據協議條款，君實生物將授予Coherus特瑞普利單抗和兩個可選項目（如執行）的許可，并獲得總額最高達11.1億美元的首付款、可選項目執行費和里程碑付款。君實生物將與Coherus共同開發特瑞普利單抗，由Coherus負責美國和加拿大的所有商業活動。
兩個可選項目主要是君實生物旗下4款腫瘤新藥的選擇權或優先談判權，具體包括JS006（抗TIGIT單抗）和JS018-1（新一代改良IL-2細胞因子藥物）的選擇權，以及2個未披露的早期階段檢查點抑制劑抗體藥物的優先談判權。
根據具體合作條款，君實生物將收到1.5億美元的首付款。對于特瑞普利單抗項目，在達到相應的里程碑事件后，君實生物將收到累計不超過3.8億美元的里程碑款，外加許可區域內特瑞普利單抗年銷售凈額20%的銷售分成。對于JS006和JS018-1項目，君實生物將收到每個項目3500萬美元執行費。在達到相應的里程碑事件后，君實生物將收到每個項目累計不超過2.55億美元的里程碑款，外加可選項目在許可區域內年銷售凈額18%的銷售分成。雙方將合作開發特瑞普利單抗和其他許可藥物，Coherus每年將針對每個許可藥物支付最多2500萬美元的合作開發費用。
君實生物首席執行官李寧表示，“特瑞普利單抗有望成為在海外市場最早實現商業化的國產抗PD-1單抗藥物。與Coherus的合作將成為君實生物拓展全球商業化網絡重要的一環。我們期待與Coherus密切合作，確立特瑞普利單抗在美國和加拿大的市場地位。”
根據Coherus官網，該公司是一家全球領先的生物類似藥公司，于2010年成立于加利福尼亞州硅谷的心臟地帶。其產品管線中擁有多款生物類似藥，如培非格司亭、貝伐珠單抗（2020年1月從信達生物獲得授權）、阿達木單抗、依那西普、雷珠單抗、阿柏西普等。
據悉，目前已有超過2100例患者在臨床試驗中接受了特瑞普利單抗的治療。君實生物的特瑞普利單抗在2020年醫保談判中被納入醫保目錄，用于既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。
君實生物預計，未來三年內特瑞普利單抗將有更多重大研究的數據發布，包括國際多中心研究在內的15項正在進行或已經完成的關鍵注冊臨床試驗，在多種實體瘤中評估不同治療方案的有效性，覆蓋肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、腎癌和皮膚癌。
02 四大國產PD-1海外實力如何？
值得關注的是，這一項關于特瑞普利單抗的交易意味著國產PD-1“四小龍”全部完成出海。
那么這四款出海PD-1在國外臨床進度究竟如何？
在License out之前，對于特瑞普利單抗，君實也是推行中美雙報的策略。目前在美國，特瑞普利單抗治療鼻咽癌已獲得FDA授予的突破性療法認定，預計今年將就該適應證向FDA遞交特瑞普利單抗的首個生物制品許可申請（BLA）。此外，FDA還授予特瑞普利單抗1項快速通道資格認定（黏膜黑色素瘤），以及3項孤兒藥資格認定（黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤）。未來兩年內，君實生物和Coherus計劃向FDA遞交更多特瑞普利單抗的新適應證上市申請，用于治療包括非小細胞肺癌在內的多種罕見和高發癌癥。
今年1月，百濟神州以總額最高達22億美元的價格將旗下PD-1產品替雷利珠單抗出售給了諾華。這是百濟神州第二次將替雷利珠單抗的海外權益脫手，2017年時該公司便將其PD-1在亞洲地區（除日本）以外的實體瘤開發權益以13.93億美元的交易價格給了新基，后來新基被收購，替雷利珠單抗被收回一直處于“待嫁”狀態直至此交易的發生。
不過，盡管百濟一直有License out的意愿，但對替雷利珠單抗的臨床策略一直是中美雙報同時進行。根據百濟的研發管線，目前替雷利珠單抗有6項不同適應證在美國進行第三階段的關鍵性臨床，包括2線非小細胞肺癌、1線肝細胞癌、1線胃癌、1線食管鱗狀細胞癌等，以及三項在實體瘤、血液腫瘤領域的試驗已進入臨床1b階段。
信達PD-1出海戰略的合作方一直是禮來，所以從剛開始信迪利單抗在美國的臨床就由禮來在負責。據禮來官網顯示，禮來已就信達生物和禮來合同研發的信迪利單抗擬在美國市場上市進行布局，申請的適應證為非小細胞肺癌，目前處于臨床第一階段。國內方面，信達近日的業績公告顯示，2020年信迪利單抗完成了超20億元的銷售。
而恒瑞的國際化則是一撥三折，其美國權益先是授權出去而后又收回。2015年9月，恒瑞醫藥以2500萬美元首付款加總額可達7.7億美元，將具有自主知識產權的PD-1抗體SHR-1210國外權益出售給美國Incyte公司，實現了中國企業第一次對外轉讓創新生物藥品。但2018年2月，恒瑞醫藥與Incyte合作開發PD-1抗體的協議最終終止。
收回海外權益后，恒瑞醫藥決定自主推動包括美國在內的國際多中心臨床試驗。恒瑞官網顯示，該公司擁有6大研發中心，美國恒瑞于2005年創建，據悉美國研發中心主要從事新藥臨床研究、新藥技術項目引進或轉讓，并負責向美國FDA申報和注冊藥品。從2011年開始，恒瑞的抗腫瘤藥伊立替康獲FDA認證批準在美國上市銷售，這是恒瑞第一款在美國銷售的產品。至2019年末，恒瑞海外收入占比2.72%，約為6.33億元。
GBI數據顯示，恒瑞在海外有一項關于PD-1抗體SHR-1210聯合甲磺酸阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌的隨機、對照、開放、國際多中心III期臨床研究，多中心包括中國和美國。其中，國際實驗目標人數為510人，現已入組人數214人，第一例受試者入組日期為2019年6月10日。
截至發稿前，該臨床并未在美國FDA傳出更多相關臨床進度消息。
不過，2020年4月20日，卡瑞利珠單抗再次海外授權，將其PD-1授權給韓國CrystalGenomics（CG）公司，金額為8775萬美元。協議顯示，CG將獲得恒瑞醫藥的PD-1抗體注射用卡瑞利珠單抗在韓國的獨家臨床開發、注冊和市場銷售的權利，可進行研發和銷售卡瑞利珠單抗用于所有人類疾病。
值得注意的是，在本次合作中，恒瑞醫藥還宣布與CG公司設立聯合管理委員會，對許可產品的開發和市場營銷進行戰略監管。聯合管理委員會由恒瑞的 3 名代表和 CG 公司的 3 名代表組成。除非根據雙方約定提前終止，該協議將持續到銷售提成期結束。不難猜測，這也許是恒瑞醫藥經歷了與Incyte合作終止，再次海外授權時所做的應對之策。